FMT (трансплантация на фекален микробиом) като една от алтернативите на антибиотичното лечение при хора и продуктивни животни с цел справяне с антимикробната резистентност
Научен обзор
От откриването и приложението на пеницилина през 40-те години на миналия век антибиотиците играят несравнима роля в превенцията, контрола и лечението на инфекциозни заболявания при хората и животните. Доказано е също така, че употребата на антибиотици във фуражите за животни е важен начин за насърчаване на растежа на животните и за подобряване на качеството на животинските продукти и са ефективни инструменти за осигуряване на развитието на интензивна и мащабна земеделска индустрия. Неразумната и масова употреба на антибиотици в последните години, обаче, доведе до висок риск от развитието на резистентни бактерии (Aarestrup et al., 1998), която доведе до прехвърляне на резистентни бактерии и резистентни гени от животни към хора (Stanton, 2013). Антимикробната употреба с нетерапевтична цел също е механизъм за разпространение на мултирезистентността (MDR), включително и за развиване на резистентност към АМС (антимикробни средства), които никога не са били използвани във фермите (Marshall and Levy, 2011).
Ветеринарната употреба на антимикробни средства представлява заплаха за човешкото здраве поради възможния трансфер на устойчиви бактерии от животните върху хората както и прескачане на гени за резистентност между бактерии и гостоприемникови коменсални бактерии или между различни бактериални видове. Затова в глобален мащаб основна цел е да се разработят и тестват ефикасността и устойчивостта на алтернативите на антимикробните средства за лечение на бактериални инфекции при хора и животни.
Поради този наболял проблем страните членки на Европейския съюз (ЕС) забраниха всички стимулатори на растежа, които са на основата на АМС през 2006 г. съгласно Регламент (ЕO) № 1831/2003 на Европейския Парламент и на Съвета от 22 септември 2003 година относно добавки за използване при храненето на животните.
Забраната за използване на медикаментозни фуражи обаче оказва и неблагоприятно въздействие върху животновъдните производства в ЕС, тъй като се наблюдава увеличаване на инфекциите при животните и намаляване на животинската продукция. Междувременно общото количество на употребени АМС с цел лечение на инфекции при животните се е увеличило, поради високата честота на възникнали заболявания. За разлика от златната си епоха, когато бяха открити и комерсиализирани много антибиотици, откриването и разработването на нови антибиотици драстично намаляха в продължение на десетилетия (Stanton, 2013). Недостигът на антимикробни препарати по статистика се е увеличил с 283% през 2006 г. 2010 г. само в САЩ (Borchardt и Rolston, 2013). От друга страна пък липсата на нови класове АМС потенциално „компенсира“ резистентността към съществуващите антибиотици и се дължи на високата цена и риск, свързани с разработването и приложението на такива продукти (Cooper and Shlaes, 2011).
За да се преодолее увеличеният процент на резистентност на патогенните микроорганизми, смъртност и заболеваемост от инфекции, причинени от тези патогенни микроорганизми са предложени редица алтернативи / заместители на антибиотичното лечение (Seal et al., 2013). Такива са: антибактериални ваксини, имуномодулатори, бактериофаги и техните лизини, антимикробни пептиди (AMPs), про-, пре- и синбиотици, растителни екстракти, инхибитори на кворум сенсинг (междуклетъчна бактериална сигнализация - QS), биофилма и вирулентността, фуражни ензими и процедура, наречена трансплантация на полезен чревен микорбиом - FMT (fecal microbiota transplantation) (Millet and Maertens, 2011). Други видове алтернативи на антибиотичното лечение включват чревни микробиомни модулатори, иновативни лекарства, насочени към патогена или имунния отговор на животни и хора, и стратегии за хранене с цел профилактика на заболяванията. Въз основа на резултатите от предклинични проучвания, включително регулаторни съображения, ефикасността на най-обещаващите интервенции предстои да бъде оценена чрез полеви и клинични изпитвания. Математическо моделиране е използвано за прогнозиране на ефектите от тези алтернативни медикаменти върху организмите и върху таргетните патогени и ефекта им върху намаляването на антимикробната употреба и преборване на антимикробната резистентност.
1. Трансплантация на фекален микробиом (Fecal microbiota transplantation – FMT):
Ролята на трансплантацията на фекална микробиота/микробиом за намаляване на чревната колонизация с антибиотично резистентни патогенни бактерии:
Фекална трансплантация на микробиота или FMT е термин, използван за описване на трансплантацията на фекална маса от здрав индивид в болен индивид като терапевтичен инструмент. Процесът на FMT се изразява в трансплантиране на всички микроорганизми, съдържащи се в гастроинтестинална¬та микробиота, включително вируси, бактерии, гъби, археи и протозои, заедно с малък процент колоноцити и чревни метаболити. Историята на FMT по целия свят датира още от 4ти век в Китай, където тази методология се използва за лечение на гастроентерит и диария при¬ хората. В САЩ, има публикувана ранна поредица от случаи, документиращи употребата на FMT чрез клизми като успешен инструмент за лечение и овладяване на четири случая на псевдомембранозен ентероколит, причинен от Staphylococcus ¬aureus. През последните години тази техника навлиза като по-разпространена стратегия за лечение в болниците и клиниките и като изключително успешна възможност за лечение на рецидивиращи инфекции с Clostridium difficile, които не се повлияват от антимикробни средства (Hota et al., 2018; Orenstein et al., 2013). Въпреки че C. difficile инфекциите са най-често срещаното заболяване, което се лекува посредством FMT в развития свят, много други заболявания също са показали положително повлияване, например експерименталната хронична умора, идиопатичната тромбоцитопенична пурпура, ¬инсулиновата чувствителност при пациенти с метаболитен синдром (Borody et al., 2011, 2012; Vrieze et al., 2012). За по-голямата част от заболяванията точният механизъм за ефикасност на FMT е неизвестен, но вероятно е резултат от повишено микробно разнообразие, увеличен брой полезни микробни популации и модулация на имунната система.
При животните най-често срещаната употреба на FMT се нарича трансфаунация и се използва при преживни животни за възстановяване на микробните колонии в червата на преживни животни, най-често при храносмилателни или метаболитни разстройства, често характеризиращи се с безапетитие или тънкочревен хипомотилитет (DePeters и George, 2014; Mandal et al., 2017). Историята на трансфаунацията при преживни животни датира от 17ти век в Италия, където трансфаунацията е описана за възстановяване на нормалното функциониране на храносмилателната система при преживни животни (¬Borody etal., 2004). Много екипи от учени описват използването на регургитирана смес за микробна трансплантация като инструмент, използван в продължение на векове в Швеция за лечение на нарушения в метаболизма и храносмилането при преживни животни, дори отбелязвайки полезните ефекти на фекалната маса.
В последно време FMT се превърна в обект на интерес и за терапия и на други животински видове, както и за домашните любимци за терапевтични и¬ профилактични цели.
FMT се използва за ефективно лечение на парвовирусни инфекции при кучета и колит при коне (Mullen et al., 2018;Pereira et al., 2018).
Въпреки че ефикасността на FMT при хора и животни не е добре дефинирана за повечето заболявания, един от най-често описваните начини на действие включва възстановяването на нормалната флора чрез повторно заселване на червата с непокътнати сложни съобщества микроорганизми. Трансфаунацията при преживни животни, например, се смята за полезна поради преколонизацията на полезните анаероби в чревния лумен, възстановявайки нормалната ферментационна функция (DePetersи George, 2014). Освен това, увеличаването на микробиомното разнообразие увеличава способността на гостоприемника да метаболизира сложни въглехидрати¬, подобрявайки храносмилателния капацитет (Backhed et al., 2005; Sonnenburg and Backhed, 2016). Смята се, че чрез преколонизацията на коменсалната чревна флора чрез FMT се повлиява конкурентното изключване на стомашночревните патогени, където полезни микроорганизми доминират над патогените ¬по отношение на адхезия, закрепване и инфекция. Наскоро FMT е призната и като потенциална терапия за пациенти, инфектирани с мултирезистентни бактерии, като метицилин резистентен Staphylococcus¬ aureus и ванкомицин-резистентен Enterococcus faecalis (Cohen, Maharshak, 2017; Laffin et al., 2017).
Много проучвания свидетелстват, че трансплатацииите на фекална микробиота също променят имунния отговор, тъй като здравите индивиди, при които липсват колонии патогенни микроорганизми имат по-слабо развити, по-малко активни имунни системи. Свързаната с червата лимфоидна тъкан (GALT) се счита за основен орган с имунна функция (Chattha et al., 2015) и ефектите от трансплантацията на чревната микробиота върху системния имунитет не трябва да се подценяват.
Рутинно използван при развъждането на свине, друга потенциална употреба за FMT включва умишленото и контролирано трансплантиране на фекална маса, съдържаща ентеровируси, като коронавируси или ротавируси, на възрастни индивиди в опит за стимулиране на имунитета на лигавицата/мукозата; В крайна сметка целта на FMT в този случай е последващото пасивно преминаване на имуноглобулини към новородени животни чрез коластра или мляко (Armbrecht, 2010; Chattha et al.,2015; Schwartz et al., 2014). Като цяло механизмът на ефикасността на FMT е сложен, многофакторен и зависим от видове болести, биологични видове и възраст както на реципиента, така и на донора.
