Красимира Захариева: Възможно ли е бактериофагите да са отговорът на кризата COVID-19?
През последните две десетилетия се наблюдава появата на четири тежки вирусни заболявания: епидемията от остър респираторен синдром (SARS) от 2002 г., причинен от Coronavirus (CoV), грипната епидемия от 2009г., епидемията, причинена от инфлуенца A вируса, щам H1N1, Близкоизточния респираторен синдром (MERS) и най-скоро пандемията от COVID-19, причинена от SARS CoV-2. Появата на нови смъртоносни щамове на CoV в човешките популации стават все по-чести и пораждат все по-голяма загриженост в световен мащаб. SARS-CoV-2 причини първата голяма епидемия в Китай през 2019 г., която се превърна в световна пандемия, довела до заразяване на 115 милиона души в световен мащаб и до близо 2,56 милиона смъртни случая (към 03.03.2021г.), с много по-висока заболеваемост и инвазивност от SARS и MERS (Guarner, 2020; Kannan et al., 2020). Спектърът от клинични проявления на SARS-CoV-2 е силно променлив, като инфекциите варират от асимптоматично протичащи до тежки вирусни пневмонии с дихателна недостатъчност, често водеща до смърт (Li et al., 2020).
Към момента има създадени обещаващи и успешни терапии, лечебни средства и ваксини в борбата срещу вируса, причиняващ COVID-19, но точно лечение и 100% успеваемост не е налична. Поради „смъртоносния характер“ на SARS-CoV-2 светът е изправен пред безпрецедентни предизвикателства в области като общественото здраве, икономиката и политиката. През последните няколко десетилетия мониторинга на заболявания като туберкулоза, ХИВ и малария показват, че без ваксинации или ефективно превантивно лечение, овладяването на тези заболявания е бавно, трудно преодолимо и многостъпково посредством различни подходи. За съжаление, на този етап не е известно колко ефикасни ще бъдат ваксините и леченията в дългосрочен план, които понастоящем се прилагат за SARS-CoV-2. Освен това, дори първите кандидати за лечение и ваксини да са успешни, може да се наложи да се развият различни подходи за лечение при леки и тежки случаи, пациенти с придружаващи хронични заболявания или пациенти, които приемат други лекарства. В разработването на лекарства има много подходи, но в случая фокусът е върху потенциалната роля на бактериофагите (фаги) при контролирането на пандемията COVID-19.
Фагите инвазират, атакуват и лизират патогенните бактерии, срещу които проявяват строга специфичност. Преди повече от век, по време на откритието на бактериофагите, е имало голям интерес да се използват за лечение на бактериални инфекции, но с откриването на антибиотиците, изследванията в тази посока почти са спрели. През последните години има подновен интерес към фаговата терапия, отчасти поради бързоразвиващата се антибиотична резистентност (АМР), и като алтернатива на антибиотичното лечение при бактериални инфекции. В допълнение към фаговата терапията, фокусът е върху двете най-нови приложения на фагите - phage display technology и терапия с ендолизини (специфични литични ензими, изолирани от фагите).
Доказано е, че бактериалните ко-инфекции повишават риска от смъртност при пациенти с COVID-19, поради което антибактериалните свойства на фагите могат да бъдат обещаващ начин за лечение в настоящата пандемия.
Фагите са разглеждани като обещаваща алтернатива на антибиотичните лечения и имат потенциала да намалят прекомерната употреба на антибиотици. Прекомерната употреба на антибиотици е особено тревожна особено по време на пандемията, тъй като голяма част от хоспитализираните пациенти получават антибиотично лечение както като основно лечение, така и като профилактика. Високият процент на приложение на антибиотици често е свързан със превантивна защита на пациентите в ситуация с много неизвестни, затова е необходимо спешно разработване на програми за идентифициране на случаи, които се нуждаят от антибиотично лечение и които биха се повлияли и от алтернативи на антибиотиците. С прекомерната употреба на антибиотици се повишава антибиотична резистентност и в резултат на това рискът от намаляване на ефективността на антимикробните средства (АМС) се повишава, което е крайъгълен камък на съвременната медицина.
С напредването на пандемията употребата на фагови продукти като рутинно средство за контрол на бактериалните инфекции става все по-малко вероятно и поради това фаговата терапия вероятно няма да може да се наложи като алтернатива на антибиотиците при пациенти с COVID-19. Фагите са силно специфични за отделните видове бактерии, поради което ще са необходими допълнителни тестове, за да се намери комбинацията от фаги, които са ефективни за всеки пациент (персонализирано лечение). Друго ограничение за съжаление, възпрепятстващо внедряването като терапевтична схема на фаговата терапия е все още недоказаната ефективност и недовършените във фаза III клинични изпитвания. Съществуват и много законодателни предизвикателства (поне в Европа), които ограничават фаговата терапия и усложняват употребата им още повече. Фагите биха могли да мутират и взаимодействат както с бактериите, така и с имунната система по не напълно изучени механизми, което прави регулирането им още по-сложно.
Ендолизините и терапията с такива препарати би могла да заобиколи някои от проблемите, свързани с класическата фагова терапия. Ендолизините са ензими, използвани от бактериофагите в края на техния цикъл на репликация, за да нарушават целостта на бактериалните клетъчни стени, лизирайки и убивайки бактериалните клетки. Тези ензими и техните производни представляват алтернатива на антибиотиците, тъй като те показват висока степен на гостоприемникова (бактериална) специфичност. Като такива те са безвредни за човека и, тъй като не се възпроизвеждат, няма риск от мутация и дозата на пациента може да бъде точно контролирана. Ендолизините ще бъдат важни в борбата с АМР, но подобно на фаговата терапия, ще бъдат необходими допълнителни тестове, клинични проучвания и анализи, за да се идентифицират бактериофагите, специфични за конкретни бактериални видове, ефективността и успеваемостта на тази терапия в различни сценарии и при различни условия. Поради не достатъчните проучвания както на фаговата терапия, така и на терапията с ендолизини, надали ще бъде възможно внедряване на тези алтернативни терапии при борбата с COVID-19 и бактериалните ко-инфекции.
Phage display technology, от друга страна, може да има много важна функция в борбата както с настоящите, така и с бъдещи пандемии. Phage display technology е бърза техника за идентифициране на антитела, насочени срещу всеки антиген, който представлява интерес. В резултат на доста разработки и проучвания тази технология вече се използва за развитие на терапевтични антитела. Тази технология разчита на използването на фагови библиотеки, за да се идентифицират секвенциите с потенциал за създаване на неутрализиращи антитела срещу вируси, които след това могат да бъдат произведени чрез рекомбинантни антитяло техники. Това изисква ДНК информация от бета-клетки, изолирани от хора, които вече произвеждат съответните антитела. Както Европейският съюз, така и САЩ имат текущи проекти за събиране на плазма, която включва антитела, насочени към SARS-CoV-2. Ефективността на антителата, получени от тази плазма, обаче не е достатъчно тествана в този момент и употребата ѝ все още е спорна. Все още са необходими допълнителни изследвания върху безопасността и ефективността на използването на антитела от плазма. Ако приемем, че е ефективна, phage display technology може да бъде по-безопасен и по-рентабилен начин за получаване на достатъчно количество антитела, отколкото донорска плазма от пациенти, прекарали COVID-19. Тази техника избягва проблеми, причинени от различните количества антитела при различните пациенти, избягва разходите, свързани със събиране на плазма, и позволява по-лесен контрол на качеството.
